El manga fue adaptado al anime por el estudio de animación Brain's Base. El anime consta de una temporada 13 episodios que debutó el 7 de julio de 2008 por la cadena televisiva TV Tokyo en el horario de martes a la 1:00 de Japón. Debido al éxito de la primera entrega, fue anunciada el 22 de septiembre de 2008 la realización de la segunda temporada "Zoku Natsume Yūjin-Chō" estrenada en enero de 2009 por la cadena TV Tokyo, con más personajes del manga como Kuro-Nyanko-sensei, Gen, y Tama-chan. y es así que en el 2011 se estrenó su tercer temporada llamada "Natsume Yūjin-Chō San" y ya finalizó también la cuarta temporada de este anime (Natsume Yūjin-Chō Shi).
La historia se centra en un adolescente huérfano llamado Natsume Takashi. Natsume en apariencia solo es un chico normal, pero tiene la habilidad de ver espíritus, un poder heredado de su abuela, Reiko. Tras su muerte, Reiko deja en herencia a su nieto entre sus pertenencias El Libro de los Amigos, un libro que contiene los nombres de los espíritus que Reiko había intimidado para firmar un contrato donde se apoderaba de sus nombres y así los convertía en sus seguidores, quedando subyugados a su voluntad y perdiendo su libre albedrío. El Libro de los Amigos es un elemento muy apreciado en el mundo de los espíritus ya que da a quien lo posea poder sobre los contratados, y por ello estos acosan a Natsume constantemente algunos buscando su libertad y otros el poder del libro. Ahora Natsume está determinado a disolver dichos contratos y liberar a los espíritus que vienen a pedirle su ayuda; pero eso no significa que no existan espíritus malignos que traten de matarlo. Aquí es donde aparece Madara (apodado Nyanko-sensei por Natsume); Madara sirve como guardaespaldas y asesor espiritual de Natsume, a pesar de que está motivado por su propio deseo de poseer el Libro de los Amigos cuando Takashi muera. Sin embargo, más tarde su relación se va haciendo más cercana.